“文革”风暴席卷全国后，政治上“靠边站”的陈毅，与已参加工作的陈昊苏曾有过三次郑重的谈话。弥留之际，陈毅叮嘱陈昊苏：“如果你能转到政治工作岗位，只要踏踏实实埋头苦干，将来总有一天能够发挥一点作用。希望你努力吧！”

1966年“文革”一开始，陈毅便被认为是“很不理解，很不认真，很不得力”的领导人。“他确实不明白有什么必要进行这样一场‘全面内战’。”“文革”风暴席卷全国，大批干部受到冲击。他公开对这种过火的斗争方式提出质疑。

当年下半年，面临红卫兵组织的多次批斗会。陈毅不改直言率真的性格，在一些会上公开反驳，曾发表了大胆的演讲称：“我很坚定，我准备惨遭不测，准备人家把我整死，我不怕！”此后这篇演讲被收集起来，命名为《我这个外交部长》，成为其对“文革”看法的核心材料。

政治上“靠边站”的陈毅，在这段时间里，与已参加工作的陈昊苏曾有过三次郑重的谈话。

第一次是1967年8月，正是批判所谓“二月逆流”的高潮，陈毅全家都笼罩在非常压抑的沉闷空气之中。他告诉陈昊苏：“这次我犯了严重的错误，可能对你们兄妹的政治前途产生非常不利的影响，我的心情很沉重。不过我也要告诉你们，作为一个共产党员，在党的会议上讲出自己的意见而受到批判，我并不感到后悔。直到目前为止，你们兄妹在事业的发展上都是比较顺利的，但今后要准备独立奋斗了，不要再指望我还能给你们提供什么帮助。”

如此严肃的交谈，使得陈昊苏有“大难临头的感觉”。陈毅告诫陈昊苏：“经过这场事件，我自己对从事政治斗争已经感到灰心，今后你们还是努力做好科学技术工作，再也不要去搞什么政治了。”

1969年8月，全国局势渐趋稳定，但新的斗争风暴已在酝酿中。此时的陈毅已退出中央政治局，“基本上处在闲散的位置上。”陈昊苏则按照上级指示，下放到部队劳动锻炼，预定在该月赴南京军区某部当学员。

“临别时父亲对我进行了鼓励，希望到部队以后要好好干。他说：‘南京军区有许多干部都是我的老部下，不过你这次去不要找他们，要完全依靠自己埋头苦干，努力奋斗，赢得周围同志们的信任。要相信老百姓和广大指战员是会善待你的。他们当然也不会给你什么特殊的待遇，但是只要你好好干，他们是会欢迎的。’”这番鼓励，让陈昊苏在逆境中没有悲观。

1971年8月，经过两年劳动锻炼，陈昊苏回到北京，依然留在七机部工作。“但我的心情和刚刚参加工作时大不相同了。连续五年不搞业务工作，自己感到不能适应，而对于文科的爱好又使我燃起新的向往。恰在此时二院二十三所的领导想把我调到所政工组工作，这也就意味着要我改行从事政治工作。想起父亲这几年一直对我讲过的话，我又一次拿不定主意了。”

于是陈昊苏专程去北戴河探访当时正在那里休养的父亲。陈毅提及四年前曾表示对政治斗争的灰心，属于一种愤懑情绪的流露，而且也是想帮助家人摆脱困境。现在已经从党的高级领导岗位退下来了，估计今后不会再被卷入政治斗争的漩涡中了。

“我过去一直以为新中国的政治制度问题已经解决了，可是经过了文化革命，又经过九届二中全会，起码我们已经看出实际上并没有完全解决。要想发展经济，搞好科学技术事业，在政治上必须创造比较良好的环境，现在这种状况，无论如何说不上是良好的。我已经老了，无力对国家的发展前进再做什么事情了。如果你能转到政治工作岗位，只要踏踏实实埋头苦干，将来总有一天能够发挥一点作用。希望你努力吧！”

说这些话的陈毅已经因肠癌动过切除手术，“全家人都希望他能因祸得福，从此摆脱政治风云的袭扰而颐养天年”。

就在这次谈话之后不到一个月，“九一三”事件发生了。这年11月，陈毅的病情恶化，12月初做了第二次手术后终告不治。此后不久，妻子张茜发现患了与其一样的绝症，两年以后也一病不起，告别人世。